CHDI 报告：第三天

这是我们对 CHDI 在棕榈泉举行的年度亨廷顿病治疗会议的第三篇也是最后一篇每日报告，内容涉及可以帮助神经元存活的化学物质，以及 CHDI 最先进的实验性药物项目的见解。

生长因子

CHDI 治疗会议的最后一天以生长因子专题会议开始。生长因子是大脑产生的一种化学物质，能够使神经元生长、保持健康并延长寿命。由于这些特性，研究人员自然而然地想知道生长因子是否能够帮助携带亨廷顿病突变的人保持神经元健康。

大脑中有许多不同的生长因子，这使得它们成为亨廷顿病 (HD) 中一个令人困惑的部分。不仅如此，每种生长因子都有独特的受体。受体是一种分子，它“捕获”从另一个细胞释放的信号化学物质，从而在信号到达的细胞中触发信息。生长因子根据它们遇到的受体，对脑细胞产生多种影响。Clive Svendsen 来自洛杉矶西达赛奈医疗中心，他对大脑中不同的生长因子进行了很好的概述。他此前曾表明，将一种生长因子——“胶质细胞源性神经营养因子”或“GDNF”——直接输注到帕金森病患者的大脑中是有益的。这类结果解释了为什么人们对能够使用生长因子治疗亨廷顿病感到非常兴奋。

如果生长因子对神经元如此有益，为什么不直接给所有人使用呢？像生物学中的大多数事物一样，生长因子的作用处于非常精确的平衡状态。过多的生长因子会导致各种问题，包括小鼠的记忆力和情绪下降。纽约大学的 Moses Chao 提到，这些限制使一些制药公司不愿研究生长因子。他的实验室一直在试图发现生长因子与其受体结合后会发生什么。如果我们能够准确理解生长因子是如何产生其有益效果的，我们可能就能够尝试直接引起这些变化，而无需试图将额外的生长因子输送到大脑中。一种化学物质腺苷似乎可以模仿生长因子在细胞中引起的许多变化。更好地理解这些效果可能有助于开发出副作用更少的基于生长因子的治疗方法。

巴塞罗那大学的Jordi Alberch 一直在研究生长因子 BDNF——脑源性神经营养因子。BDNF 由大脑皮层（大脑的褶皱表面）中的神经元产生，这些神经元延伸到亨廷顿病中受损最严重的深层脑区——纹状体。皮层细胞中产生的 BDNF 有助于纹状体细胞存活。我们早就知道亨廷顿病患者大脑中的 BDNF 水平较低，而异常的亨廷顿蛋白是罪魁祸首。Alberch 的研究小组一直在试图弄清为什么 BDNF 在亨廷顿病中表现异常。通过记录 BDNF 从其产生部位到细胞更远部分的移动，他发现 BDNF 无法在携带亨廷顿病突变的细胞中自由移动。他还研究了两种不同的 BDNF 受体。携带亨廷顿病突变的细胞似乎具有过度活跃的“p75”受体和不活跃的“TrkB”受体，这种失衡可能导致细胞过早死亡。这项工作揭示了许多新的亨廷顿病治疗的潜在靶点。

这为Alex Kiselyov 的演讲提供了完美的背景。他是 CHDI 团队的一员，致力于用新药靶向这些目标。他揭示了 CHDI 基于我们对 BDNF 及其受体 TrkB 和 p75 的理解来设计药物的技术。Kiselyov 提出，位于细胞外部的 TrkB 部分类似于凤凰的翅膀，而新药的最佳靶向区域是翅膀交汇处。令人着迷的是，CHDI 的化学家们如何利用特殊设计的分子来研发和测试候选药物，而且这个团队还在同时进行至少三个“备用方案”，以防第一个方法不奏效。

CHDI 的内部项目

会议的最后一个环节很重要。CHDI 首次选择向与会科学家介绍他们自己的项目。CHDI 在促进其他人的研究方面做了大量工作，但他们在公司内部也有多个药物开发项目。这些是他们投入最大的项目。首席科学官 Robert Pacifici 首先概述了 CHDI 在组织方式上的一些内部变化。由于 CHDI 已经发展壮大——目前直接为公司工作的有 54 人——他们已将自己重组为专门的研究团队，研究亨廷顿病的不同方面。每个团队都有几个他们正在尝试转化为药物的项目。在任何时候，CHDI 都在全速推进约 10 个不同的药物开发项目。从规模上看，这比大多数大型制药公司在所有脑研究领域的项目都多，包括更常见的疾病如阿尔茨海默病或帕金森病。CHDI 正在改变亨廷顿病药物开发的步伐和范围。

基于这种理解，科学项目以 CHDI 两项药物设计工作的详细介绍结束。生物学副总裁Ignacio ‘Nacho’ Muñoz-Sanjuan 谈到了他的团队抑制一种名为“犬尿氨酸 3-单加氧酶”或“KMO”的蛋白质的项目。几个学术实验室注意到，这种蛋白质的活性在亨廷顿病小鼠模型中有所增加，他们认为阻断它可能有助于缓解症状。但药物设计很复杂，正如 Muñoz-Sanjuan 所展示的。体内的每种蛋白质都是一台微小而复杂的机器，旨在完成非常特定的任务。大多数药物通过有针对性地阻断这些微小机器来发挥作用，因为如果它们不具有特异性，药物就会通过阻断其他靶点而引起副作用。为了了解阻断 KMO 是否对亨廷顿病有帮助，CHDI 培育了几种新型基因改造小鼠，仔细研究了捐赠大脑中的人体组织，并进行了大量的化学研究来设计靶向它的药物。KMO 较少的亨廷顿病小鼠在某些方面有所改善，但在其他方面表现更差，因此情况复杂，但大家一致认为开发靶向 KMO 的药物仍然值得。CHDI 有几种量身定制的 KMO 候选药物，他们正在进一步完善，然后才在亨廷顿病动物模型中进行测试。药物开发极其困难，失败非常普遍——大多数想法都无法转化为有效的药物。只有像 CHDI 在这里所做的那样，详尽地测试每一个想法，我们才能找出哪些有效，哪些无效。

会议的最后一个演讲由 CHDI 的化学副总裁 Celia Dominguez 进行。作为药物化学家，她专门寻找和设计药物以击中体内的特定靶点。她介绍的项目是寻找降低一种称为 HDAC4 的蛋白质活性的药物。有十一种 HDAC 蛋白，它们都作用于暴露细胞核中的 DNA。异常亨廷顿蛋白造成损害的方式之一是改变哪些基因开启和关闭，因此如果能够降低 HDAC 蛋白的活性，DNA 暴露程度会降低，一些问题可能会得到避免。HDAC 抑制剂药物已被证明在亨廷顿病小鼠模型中有效，但有不良副作用。伦敦的 Gill Bates 教授的重要工作表明，在十一种 HDAC 蛋白中，HDAC4 最有可能成为亨廷顿病治疗的良好靶点。

Dominguez 与药物开发公司 BioFocus 合作，在开发作用于 HDAC4 的药物方面取得了显著进展。第一步是了解 HDAC4 的哪个部分是活跃的，以及该部分的形状是什么。Dominguez 将其描述为“挑剔的口袋”，因为没有多少分子具有合适的形状可以放入其中。从现有药物开始，团队对结构进行微小改动，并测试每种新药与口袋的契合程度，同时努力平衡副作用风险，并最大限度地提高药物在人体内给药后进入大脑的机会。这是一个艰难的过程，因为通常情况下，改善药物性能的一个方面会导致其他方面恶化。然而，Dominguez 是一位坚定的药物研究者，她相信今年 6 月之前会有一种候选药物，其特性足以在亨廷顿病小鼠中进行测试。这种乐观情绪为会议画上了圆满的句号。

总结

在本次会议结束时，人们感觉重要的新研究已经展示，会议氛围前所未有地开放和协作。我们知道，对于受亨廷顿病影响的人来说，随着每一年的过去，没有有效的治疗方法，可能会感觉什么都没有做。但像这样的会议是一个机会，可以盘点已经发生的事情和正在取得的实际进展。最重要的是，它们使科学家能够建立新的联系并促进彼此的研究。

我们希望我们的每日更新能让您了解科学如何通过小而重要的步骤向我们共同的目标——有效治疗方法前进。最后，请关注我们即将发布的与 CHDI 三位顶尖科学家的访谈文章。

了解更多

• CHDI 基金会
• Gene Veritas 博客
• 关于 GDNF 治疗帕金森病的 Nature 文章（开放获取）